Гипоксическая нагрузка при обструктивном апноэ сна: настоящее и будущее

Гипоксическая нагрузка при обструктивном апноэ сна: настоящее и будущее

Miguel A. Martinez-Garcia, Manuel Sánchez-de-la-Torre, David P. White, Ali Azarbarzin
Archivos de Bronconeumología 59 (2023) 36–43.

АННОТАЦИЯ
Традиционные показатели тяжести обструктивного апноэ сна (ОАС), такие как индекс апноэ-гипопноэ (AHI, ИАГ) и индекс десатурации кислорода (ODI, ИД), широко используются для количественной оценки тяжести заболевания и принятия терапевтических решений. Однако в настоящее время общепризнано, что как ИАГ, так и ИД имеют существенные ограничения, и для более точного отражения тяжести ОАС и его физиологических последствий необходимы новые, физиологически обоснованные метрики, в частности — показатели, лучше характеризующие выраженность повторяющейся ночной гипоксемии, возникающей вследствие дыхательных событий.
Согласно данным недавних исследований, специфичная для апноэ сна «гипоксическая нагрузка» (hypoxic burden, HB, ГН), определяемая как сумма площадей под кривой десатурации кислорода для отдельных дыхательных событий, демонстрирует перспективность в выявлении пациентов с ОАС высокого риска. В отличие от показателей, основанных исключительно на частоте дыхательных событий, гипоксическая нагрузка учитывает глубину и длительность гипоксемии, связанной с ОАС, которые могут являться важными характеристиками заболевания, не отражаемыми традиционными «частотными» метриками, такими как ИАГ и ИД.
В данной обзорной статье обсуждаются методы количественной оценки гипоксической нагрузки, её характеристики, связь с клиническими исходами, а также ограничения данного показателя.

Ключевые слова: Гипоксическая нагрузка • Сердечно-сосудистые заболевания • Инсульт • Сердечная недостаточность • Ишемическая болезнь сердца • Артериальное давление • Смертность • Хроническая болезнь почек

ВВЕДЕНИЕ
Согласно последним эпидемиологическим исследованиям, около одного миллиарда людей во всем мире страдают обструктивным апноэ сна (ОАС), при этом примерно у половины заболевание имеет как минимум умеренную степень тяжести. Исследования в общей популяции указывают на значительную гетерогенность характеристик и симптомов ОАС, что, вероятно, связано с такими факторами, как возраст (тяжесть нарушений дыхания во сне выше у пожилых), ожирение (чем выше индекс массы тела, тем тяжелее нарушения дыхания во сне), а также пол и раса.
Однако, наиболее важным фактором, определяющим гетерогенность ОАС в общей популяции, вероятно, является способ его определения и количественной оценки.
ОАС характеризуется частыми частичными («гипопноэ») или полными («апноэ») остановками дыхания во время сна. Тяжесть ОАС исторически оценивается с помощью индекса апноэ–гипопноэ (ИАГ), который представляет собой общее число апноэ и гипопноэ в час сна. ИАГ является наиболее широко используемым показателем для диагностики ОАС (принято считать, что ИАГ > 5 событий в час определяет наличие заболевания) и оценки его тяжести.
Согласно этому определению, ОАС выявляется у 83,8% мужчин и 60,8% женщин в возрасте 35–75 лет, что, вероятно, является завышенной оценкой. Кроме того, показатель ИАГ слабо коррелирует с клиническими симптомами, ночными десатурациями кислорода (одним из ключевых механизмов, связывающих ОАС с различными неблагоприятными исходами), фрагментацией сна, а также показателями качества жизни.
Помимо ИАГ, для оценки тяжести ОАС широко используются и другие традиционные показатели, такие как индекс десатурации кислорода (ODI, ИД), применяемый для характеристики интермиттирующей гипоксемии — физиологического последствия ОАС, которое, вероятно, играет ведущую роль в развитии большинства системных патофизиологических осложнений этого заболевания. Хотя ИД и другие показатели гипоксемии обычно демонстрируют более тесную связь с неблагоприятными исходами для здоровья, чем ИАГ, они во многом разделяют те же ограничения, что и ИАГ.
Полноценное ночное полиграфическое или полисомнографическое исследование представляет собой непрерывную 8-часовую регистрацию дыхания, сатурации кислорода, частоты сердечных сокращений, движений тела и других параметров. Тем не менее, полученные сигналы почти всегда сводятся к простым частотным показателям (например, ИАГ, ИД, индекс пробуждений), которые не учитывают глубину и продолжительность дыхательных событий.
Это привело к активным попыткам разработки и валидации более количественных, физиологически обоснованных метрик, которые могут быть автоматически рассчитаны и внедрены в клиническую практику. Гипоксическая нагрузка, специфичная для ОАС (hypoxic burden, HB, ГН), которая учитывает частоту, глубину и продолжительность десатураций, связанных с дыхательными событиями, в недавних исследованиях продемонстрировала значимую связь с рядом неблагоприятных исходов для здоровья.
В данной статье представлен подробный обзор понятия гипоксической нагрузки, включая его определение, свойства, методы измерения, преимущества, ограничения и потенциальные варианты клинического применения. Кроме того, обобщаются данные о связи ГН с неблагоприятными исходами у пациентов с ОАС, в первую очередь в сердечно-сосудистой сфере. Наконец, обсуждаются будущие направления исследований и возможные пути совершенствования характеристики и количественной оценки ОАС.

Ограничения современных показателей определения, тяжести и прогноза ОАС
Международные клинические рекомендации используют индекс апноэ–гипопноэ (ИАГ, AHI) в качестве стандартного показателя для установления диагноза и определения степени тяжести обструктивного апноэ сна (ОАС). Этот показатель также применяется для принятия решений о лечении. ИАГ является наиболее широко используемым параметром для оценки влияния ОАС на сердечно-сосудистые, нейрокогнитивные и метаболические исходы, а также для оценки эффекта терапии на эти последствия заболевания.
ОАС обычно диагностируется при ИАГ ≥ 5 событий/ч и классифицируется как лёгкое, умеренное или тяжёлое при значениях ИАГ 5–15, 15–30 или ≥30 событий/ч соответственно. Как отмечалось выше, альтернативные показатели тяжести ОАС, включая индекс десатурации (ИД, ODI), также широко используются в научной и клинической практике для количественной оценки выраженности гипоксемии.
Однако хорошо известно, что как ИАГ, так и ИД имеют существенные ограничения (Таблица 1).
Эти ограничения могут частично объяснять в целом слабую связь между показателями, основанными на частоте событий (такими как ИАГ и ИД), и рядом клинических аспектов заболевания, включая показатели качества жизни и дневную гиперсомнию. Тем не менее, в некоторых исследованиях показатели интермиттирующей гипоксемии (ИГ), включая ИД, демонстрировали лучшую прогностическую способность по сравнению с ИАГ в отношении клинически значимых исходов. Это подчёркивает необходимость более точной количественной оценки ночной гипоксемии с использованием индексов, которые учитывают все характеристики десатураций, связанных с ОАС, включая их частоту, длительность и глубину.

 Таблица 1. Недостатки индекса апноэ-гипопноэ и индекса десатурации кислорода при установлении диагноза и количественной оценке тяжести обструктивного апноэ сна

Длительность и глубина кислородных десатураций при ОАС: почему это важно?
Респираторные события идентифицируются на основе пороговых значений по длительности (≥10 с) и глубине (снижение воздушного потока ≥30% от исходного уровня). Однако за пределами этих порогов реальные характеристики респираторных событий не отражаются ни в ИАГ, ни в ИД.
Эти особенности респираторных событий, вероятно, важны не только для принятия решений по ведению пациентов с ОАС и стратификации риска неблагоприятных клинических исходов, но и как ключевые факторы, определяющие симптомы, связанные с заболеванием.
Чтобы уточнить значение измерения отдельных характеристик апноэ, в ряде предыдущих исследований было предложено включать длительность респираторных событий и площадь связанных с ними десатураций в расчёт ИАГ, что может улучшить стратификацию риска неблагоприятных клинических исходов у пациентов с ОАС. Например, исследования показывают, что более длительные и более глубокие эпизоды апноэ и гипопноэ вызывают более выраженный сердечно-сосудистый ответ по сравнению с короткими и менее выраженными событиями. Кроме того, детальный анализ кислородных десатураций и их морфологии позволял прогнозировать прогрессирование лёгкого ОАС в более тяжёлые формы. В частности, более длительные и глубокие десатурации были ассоциированы с ухудшением течения заболевания в течение 5-летнего периода наблюдения.
Все эти исследования подтверждают, что учёт длительности и глубины респираторных событий и связанных с ними десатураций может дать дополнительную клинически значимую информацию и способствовать более точной идентификации и ведению пациентов с ОАС (в соответствиями с принципами прецизионной медицины).
Поскольку данные о кислородной сатурации легко доступны как при лабораторных, так и при домашних исследованиях сна, включение глубины и длительности интермиттирующей гипоксемии в показатель с доказанной прогностической ценностью представляет большой интерес. Гипоксическая нагрузка (ГН, hypoxic burden, HB) является таким показателем и была разработана для одновременного учёта частоты респираторных событий, а также глубины и длительности связанных с ними десатураций.

Определение гипоксической нагрузки
Гипоксическая нагрузка (ГН) определяется как суммарная площадь под кривой кислородной сатурации, соответствующая десатурации относительно исходного уровня перед респираторным событием.
Расчёт ГН для каждого пациента выполняется следующим образом:
1. Для каждого апноэ и гипопноэ (оценённых на основе снижения воздушного потока ≥30%) момент окончания события принимается за точку синхронизации («нулевое время»). Сигналы сатурации кислорода вокруг этого момента для всех апноэ и гипопноэ синхронизируются относительно нулевого времени (рис. 1A).
2. Синхронизированные по времени сигналы сатурации усредняются, так что для каждой временной точки рассчитывается среднее значение, формируя индивидуальную усреднённую кривую сатурации, специфичную для апноэ и гипопноэ у данного пациента (рис. 1A).
3. Для каждого пациента определяется индивидуальное временное окно поиска для расчёта площади под кривой десатурации — интервал между максимальными значениями сатурации до и после респираторного события (рис. 1A). Это окно используется для определения начала и окончания десатурации и расчёта площади под кривой для каждого события.
4. Общая гипоксическая нагрузка (%мин/ч) определяется как сумма индивидуальных площадей (%мин; рис. 1B), делённая на общее время сна (ч).

В настоящее время расчёт ГН реализован в двух коммерческих программных продуктах: Sleepware G3 (Respironics, США) и программном обеспечении компании Cidelec (Анже, Франция). Сравнительные исследования между этими программами отсутствуют, а точность измерений пока не оценена из-за отсутствия «золотого стандарта». Примечание СИМ: в версии программного обеспечения MediByte v 9.1 для скрининговых устройств Braebon также реализован расчет гипоксической нагрузки (ГН).

 Рис. 1. Гипоксическая нагрузка определяется путем создания индивидуального окна поиска (панель A) на основе всех дыхательных событий, независимо от наличия десатураций или пробуждений. Сигналы насыщения кислородом (SpO₂), связанные со всеми дыхательными событиями, синхронизируются по моменту окончания события (нулевое время). Синхронизированные сигналы SpO₂ усредняются для построения кривой десатурации конкретного пациента (сплошная черная линия). Окно поиска — это интервал времени между двумя пиками. Это окно используется для определения площади под кривой десатурации каждого отдельного события (панель B). Общая гипоксическая нагрузка (ГН) рассчитывается как сумма всех площадей, нормированных на продолжительность сна.

Рис. 2. Скорректированные кривые выживаемости при сердечно-сосудистых заболеваниях по категориям гипоксической нагрузки в исследовании MrOS (Osteoporotic Fractures in Men Study, а именно его подпроект, посвящённый нарушениям сна у пожилых мужчин – Outcomes of Sleep Disorders in Older Men). 


Другие показатели десатурации кислорода при ОАС
Другие параметры, такие как ИД или процент продолжительности сна с SpO₂ ниже 90% (T90), рутинно измеряются при исследовании сна. Однако, подобно ИАГ, ИД отражает только частоту событий и не учитывает длительность или глубину десатурации. T90, в свою очередь, измеряет только десатурации, которые опускаются ниже произвольного порога 90%. У некоторых пациентов, например, десатурация начинается с высокого исходного уровня, например 96%, и никогда не опускается ниже 90%, что приводит к T90, равному нулю. С другой стороны, если исходный SpO₂ слегка ниже 90%, T90 будет равен 100%, независимо от количества и тяжести десатураций.
Параметр тяжести десатурации, предложенный Kulkas и соавт., предназначен для определения площади под кривой десатурации, аналогично гипоксической нагрузке. Однако этот показатель основывался на наличии как минимум 4%-ного снижения SpO₂. Метрика тяжести десатурации не учитывает 3%-ные десатурации, которые часто встречаются при лёгких формах ОАС. Кроме того, она может переоценивать площадь, если десатурация кислорода не полностью возвращается к исходному уровню, и поскольку нет прямой связи между зарегистрированными десатурациями и респираторными событиями, этот параметр может потенциально отражать гипоксемию, вызванную другими сердечно-сосудистыми или респираторными заболеваниями, не связанными с ОАС.

Гипоксическая нагрузка и сердечно-сосудистый риск
ОАС ассоциируется с разнообразными сердечно-сосудистыми заболеваниями по данным крупных наблюдательных исследований. В ключевом наблюдательном исследовании Marin и соавт. было показано, что мужчины с тяжёлой нелеченой ОАС имеют повышенный риск развития как фатальных, так и нефатальных сердечно-сосудистых событий по сравнению со здоровыми мужчинами, тогда как пациенты, лечившиеся с помощью CPAP, демонстрируют профиль риска, сопоставимый с показателями здоровых мужчин. Однако другие исследования не смогли выявить стабильные связи между ОАС и сердечно-сосудистыми исходами или пользой CPAP в исследованиях вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Как уже говорилось нами ранее, одной из основных причин этих несоответствий может быть характеризация заболевания на основе ИАГ. Показатели тяжести интермиттирующей гипоксемии (как традиционные, так и новые) обычно демонстрируют более сильные ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно с артериальной гипертензией и атеросклерозом.
Связь специфичной для ОАС гипоксической нагрузки с рядом сердечно-сосудистых исходов была оценена в предыдущих исследованиях, обобщённых в Таблице 2. Мы исключили исследование Huang и соавт., поскольку разработанная этими авторами гипоксическая нагрузка, несмотря на использование той же единицы измерения, была почти в 10 раз ниже при одинаковых значениях ИАГ и/или T90. Следовательно, используемые методы не являются сопоставимыми.

Гипоксическая нагрузка и сердечно-сосудистая смертность
С учётом этих результатов и вышеупомянутых потенциальных преимуществ параметра гипоксической нагрузки по сравнению со стандартными индексами десатурации, первое крупное исследование, посвящённое оценке этой новой метрики, было направлено на изучение связи гипоксической нагрузки с сердечно-сосудистой смертностью и опубликовано в 2019 году. Azarbarzin и соавт., используя данные двух крупных популяционных когортных исследований (Osteoporotic Fractures in Men Study [MrOS] и Sleep Heart Health Study [SHHS]), включавших 2743 мужчин в возрасте 76,3 (5,5) года и 5111 лиц среднего и пожилого возраста (52,8% женщин) в возрасте 63,7 (10,9) года, показали, что, в отличие от ИАГ, гипоксическая нагрузка являлась сильным предиктором сердечно-сосудистой смертности.
У лиц, находившихся в двух наивысших квинтилях гипоксической нагрузки, полностью скорректированное отношение рисков составляло 1,81 (95% ДИ: 1,25–2,62) и 2,73 (95% ДИ: 1,71–4,36) соответственно в исследовании MrOS (Рис. 2). У участников, находившихся в наивысшем квинтиле в исследовании SHHS, отношение рисков составляло 1,95 (95% ДИ: 1,11–3,43). В исследовании MrOS аналогичные результаты были получены и при использовании общей смертности в качестве основного исхода.
В целом, хотя гипоксическая нагрузка была ассоциирована с повышенной сердечно-сосудистой смертностью в обоих исследованиях, подобной ассоциации с ИАГ не наблюдалось ни в одном из двух проанализированных исследований. В то же время ИД был ассоциирован со смертностью только в исследовании MrOS, а показатель T90 предсказывал смертность лишь в исследовании SHHS, причём значения отношения рисков в обоих случаях были значительно ниже, чем для гипоксической нагрузки.

Гипоксическая нагрузка и частота крупных сердечно-сосудистых событий
Единственное исследование, анализировавшее связь гипоксической нагрузки с крупными сердечно-сосудистыми событиями, было недавно опубликовано Trzepizur и соавт. В этом исследовании отдельно изучались ассоциации между подтипами симптомов, описанными Mazzotti и соавт. («группа с нарушением сна», «группа с наименее выраженными симптомами», «группа с выраженной дневной сонливостью» и «умеренно сонливая группа») и гипоксической нагрузкой, а также рассматривалось развитие сердечно-сосудистых заболеваний. В исследование были включены 5358 пациентов с ОАС (клиническая когорта) без предшествующих сердечно-сосудистых событий (данные когорты Pays de la Loire).
По итогам наблюдения в течение 78 месяцев (межквартильный диапазон: 52–109) было зарегистрировано 592 сердечно-сосудистых события (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events, серьезные нежелательные сердечно-сосудистые события). В полностью скорректированной модели гипоксическая нагрузка и T90 оказались единственными значимыми предикторами MACE (отношение рисков 1,21, 95% ДИ: 1,07–1,38 и 1,34, 95% ДИ: 1,16–1,55 соответственно). Следует отметить, что для клинической когорты сообщённая гипоксическая нагрузка, по-видимому, была недооценена, что может объяснять более низкое значение отношения рисков для гипоксической нагрузки по сравнению с T90. Действительно, медианная гипоксическая нагрузка, рассчитанная Trzepizur и соавт., примерно на 10%/час ниже, чем гипоксическая нагрузка, вычисленная по аналогичной выборке из исследования SHHS, несмотря на значительно более высокий ИАГ (27 против 16 событий/час) и T90 (2,0% против 0,4% продолжительности сна), чем в исследовании SHHS.
Неясно, связана ли эта разница с различиями в аналитическом подходе или с другими ранее описанными факторами. Несмотря на это несоответствие, исследование подтвердило прогностическую ценность гипоксической нагрузки (снова сильнее, чем ИАГ) не только в популяционных исследованиях, но и в клинической когорте пациентов с ОАС. Ограничениями исследования являются отсутствие информации о влиянии вмешивающихся факторов и отсутствие связи с административными данными здравоохранения (выбор пациентов осуществлялся на основе диагностических кодов без дополнительной проверки).

Гипоксическая нагрузка и артериальное давление
Одной из наиболее устойчивых взаимосвязей, выявленных для ИАГ в сердечно-сосудистой сфере, является связь между ИАГ и как уже диагностированной, так и впервые выявляемой артериальной гипертензией, особенно с её неконтролируемыми или резистентными формами. В связи с этим существует консенсус о том, что интермиттирующая гипоксемия, возникающая вследствие нарушения дыхания во сне, играет фундаментальную роль в повышении артериального давления, особенно во время сна.
Для оценки прогностической значимости гипоксической нагрузки в отношении артериальной гипертензии Kim и соавт., используя базу данных многоэтнического исследования атеросклероза (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA), включили 1837 лиц, проживающих в сообществе, со средним возрастом 68,4 года и показали, что в общей выборке более высокая суммарная гипоксическая нагрузка была ассоциирована с более высоким диастолическим артериальным давлением после корректировки на исходные ковариаты. При увеличении логарифмически преобразованной гипоксической нагрузки на одно стандартное отклонение отмечалось повышение диастолического артериального давления на 0,9% (95% ДИ: 0,3–1,6; p = 0,004), при этом ассоциации с систолическим артериальным давлением выявлено не было.
Аналогичные результаты были получены как в фазе REM-сна, так и в фазе NREM-сна. Однако среди лиц, не принимающих антигипертензивные препараты, увеличение логарифмически преобразованной гипоксической нагрузки на одно стандартное отклонение ассоциировалось с повышением систолического артериального давления (измеренного в кабинете врача) на 1,1% (95% ДИ: 0,1–2,1%) и повышением диастолического артериального давления (в кабинете врача) на 1,9% (95% ДИ: 1,0–2,8%). В этом случае были выявлены различия между гипоксической нагрузкой в фазах REM- и NREM-сна. Так, более высокие значения гипоксической нагрузки в фазе REM были ассоциированы с более высоким систолическим артериальным давлением у лиц с лёгкой формой ОАС, а также с более высоким диастолическим артериальным давлением у лиц, никогда не куривших. Наконец, более высокая гипоксическая нагрузка в фазе NREM была ассоциирована с более высоким систолическим артериальным давлением, а как гипоксическая нагрузка в фазе NREM, так и в фазе REM — с более высоким диастолическим артериальным давлением среди лиц, не получающих медикаментозного лечения.
Важными ограничениями данного исследования являлись его поперечный характер, включение преимущественно пожилых участников, а также измерение артериального давления в условиях врачебного кабинета, а не с использованием суточного амбулаторного мониторирования артериального давления.

Гипоксическая нагрузка и инсульт
Данные о связи между ИАГ и частотой развития инсульта остаются неоднозначными, что, вероятно, связано с различиями в среднем возрасте пациентов на момент проведения сомнологического исследования, с первичным или вторичным характером профилактики и/или с типами анализируемых цереброваскулярных событий (геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака или ишемический инсульт).
Blanchard и соавт. изучили связь между ГН и частотой возникновения новых цереброваскулярных событий. В исследовании использовалась клиническая база данных (Sleep Cohort Pays de la Loire), связанная с данными французской административной системы здравоохранения (N = 3597; период наблюдения 5,9 (3,5–8,4) года). Всего было зарегистрировано 83 новых цереброваскулярных события, из которых 70 являлись ишемическими.
В полностью скорректированной модели логарифмически преобразованная ГН демонстрировала более высокую прогностическую значимость (отношение рисков 1,28; 95% ДИ: 1,05–1,57) по сравнению с другими показателями тяжести ОАС, включая ИАГ (отношение рисков 1,20; 95% ДИ: 0,93–1,55), индекс пробуждений (отношение рисков 1,21; 95% ДИ: 0,86–1,71), ИД (отношение рисков 1,13; 95% ДИ: 0,95–1,35) и T90 (отношение рисков 1,06; 95% ДИ: 1,01–1,12). Кроме того, была выявлена прямая зависимость между частотой возникновения инсульта и тяжестью ГН.
Наконец, связь ГН с частотой возникновения цереброваскулярных событий оставалась статистически значимой при исключении геморрагических событий (n = 13), тогда как при исключении транзиторных ишемических атак (n = 29) данная ассоциация становилась статистически незначимой, что, вероятно, было обусловлено существенным снижением статистической мощности. Интересно, что связь между ГН и частотой развития инсульта, по-видимому, не зависела от приверженности CPAP-терапии (1159 пациентов имели среднюю ежедневную продолжительность использования CPAP ≥ 4 ч). Стратифицированный анализ показал более выраженную ассоциацию между ГН и развитием инсульта у пациентов без ожирения и у лиц старше 60 лет.
К основным ограничениям данного исследования относятся относительно небольшой размер выборки (малое число зарегистрированных событий), остаточное смешение (неучтённое в связи с использованием административных данных здравоохранения), применение составных конечных точек различной клинической тяжести (транзиторные ишемические атаки, инсульт, внутричерепные кровоизлияния), а также включение пациентов, получающих CPAP-терапию с высокой приверженностью лечению.

Гипоксическая нагрузка и сердечная недостаточность
Как и в случае инсульта, данные о связи между ОАС, количественно оцененном с помощью ИАГ, и сердечной недостаточностью остаются противоречивыми. На это могут влиять несколько факторов, включая тяжесть сердечной недостаточности (чем тяжелее сердечная недостаточность, тем большее число центральных дыхательных событий, которые, как показано, оказывают большее влияние, чем количество обструктивных событий), а также возраст и пол. Кроме того, двунаправленная связь между ИАГ и тяжестью сердечной недостаточности также может играть определённую роль. Несмотря на наличие этих потенциальных факторов смешения, способ оценки заболевания, а именно, использование ИАГ, вероятно, внес вклад в наблюдаемые несоответствия в литературе.
Связь ГН с впервые возникшей сердечной недостаточностью была изучена с использованием данных исследований SHHS и MrOS. В исследование были включены 4881 человек среднего и пожилого возраста из исследования SHHS (45,6% мужчин, средний период наблюдения 10,4 (3,4) года, 543 новых случая сердечной недостаточности) и 2653 участника из исследования MrOS (100% мужчины, средний период наблюдения 8,8 (2,8) года, 145 новых случаев сердечной недостаточности). Все участники на момент проведения исследования сна не имели сердечной недостаточности.
Аналогично другим исследованиям, ГН была тесно связана с развитием сердечной недостаточности у мужчин как в когорте SHHS (отношение рисков 1,18; 95% ДИ: 1,02–1,37), так и в когорте MrOS (отношение рисков 1,22; 95% ДИ: 1,02–1,45), тогда как подобной ассоциации для ИАГ выявлено не было. Исключение пациентов с центральным апноэ сна или с ишемической болезнью сердца на исходном уровне не приводило к существенному изменению этих результатов.
Следует отметить, что в исследовании SHHS при анализе ГН во всей выборке без разделения по полу ГН не была значимым предиктором в полностью скорректированной модели (отношение рисков 1,05; 95% ДИ: 0,95–1,17), как и ИАГ. Однако различия становились очевидными при раздельном анализе мужчин и женщин. Возможной причиной отсутствия ассоциации с впервые возникшей сердечной недостаточностью у женщин может быть недостаточная статистическая мощность вследствие малого числа женщин с тяжёлой формой ОАС, независимо от того, оценивалась ли её тяжесть с помощью ИАГ или ГН (только у 29,3% женщин в исследовании SHHS ИАГ превышал 30).
Наконец, в субанализе, включавшем мужчин из обеих когорт, риск развития сердечной недостаточности был значительно выше у пациентов с высокой ГН независимо от уровня ИАГ (отношение рисков 1,36; 95% ДИ: 0,95–1,95 и 1,38; 95% ДИ: 1,10–1,74 у пациентов с низким и высоким ИАГ соответственно), но не у пациентов с высоким ИАГ и низкой ГН (скорректированное отношение рисков 0,84; 95% ДИ: 0,47–1,51). Эти данные дополнительно подчёркивают важность длительности и глубины десатураций кислорода для прогнозирования риска сердечной недостаточности.

Гипоксическая нагрузка и хроническая болезнь почек
В метаанализе, включавшем 18 исследований, была продемонстрирована зависимость между тяжестью ОАС (по ИАГ) и распространённостью хронической болезни почек (ХБП): по мере увеличения тяжести ОАС распространённость ХБП возрастала. Jackson и соавт. в поперечном исследовании с использованием когорты MESA (n = 1895) показали, что ГН также ассоциируется с более высокой распространённостью ХБП умеренной и тяжёлой степени, определяемой как расчётная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м² или альбуминурия > 30 мг/г.
Таким образом, у участников с ОАС предположительно выявлена на 20% более высокая распространённость ХБП умеренной и тяжёлой степени (коэффициент распространённости 1,20; 95% ДИ: 1,00–1,44). У участников, находившихся в пятом (наивысшем) квинтиле гипоксической нагрузки, распространённость ХБП умеренной и тяжёлой степени была на 36% выше, чем в первом (коэффициент распространённости 1,36; 95% ДИ: 1,00–1,86). Аналогично, при оценке ГН как непрерывной переменной распространённость ХБП умеренной и тяжёлой степени была статистически значимо выше при более высоких значениях ГН (коэффициент распространённости 1,06; 95% ДИ: 1,02–1,12).
У участников, с ОАС, находившихся в наивысшем квинтиле ГН, распространённость ХБП умеренной и тяжёлой степени была на 28% выше (коэффициент распространённости 1,28; 95% ДИ: 1,01–1,63). Во всех случаях связь с ХБП была более выраженной для ГН, чем для ИАГ. Наконец, прямая зависимость между тяжестью ГН и ХБП умеренной и тяжёлой степени сохранялась в подгруппах, стратифицированных по расе и этнической принадлежности.

Связь гипоксической нагрузки с другими текущими и новыми показателями сна
Как было описано выше, гипоксическая нагрузка (ГН) была разработана для отражения частоты дыхательных событий, а также глубины и продолжительности последующих десатураций. Следовательно, по определению, более высокий индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) обычно указывает на более высокую ГН, и наоборот. В предыдущих популяционных исследованиях, включавших как лиц с ОАС, так и без, сообщалось об общем коэффициенте корреляции между ГН и ИАГ, равном 0,8. Однако у лиц с умеренным и тяжёлым ОАС (ИАГ > 15 событий/ч) или тяжёлым ОАС (ИАГ > 30 событий/ч) корреляция между ИАГ и ГН составляла 0,66 и 0,51 соответственно.
Связь между ГН и другими параметрами полисомнографии, такими как индекс десатураций кислорода (ИД), индекс пробуждений, время бодрствования после засыпания (Wake Time After Sleep Onset, WASO) и T90, в целом была умеренной и наименьшей у пациентов с тяжёлым ОАС. Таким образом, ГН предоставляет дополнительную независимую информацию, которая, возможно, взаимодействует с другими показателями и, по крайней мере теоретически, позволяет строить составные индексы, включающие ГН.
Так, несмотря на слабую корреляцию между ГН и T90, Trzepizur и соавт. наблюдали, что как ГН, так и T90 являлись независимыми предикторами впервые возникших сердечно-сосудистых событий в клинической когорте более чем из 5300 пациентов с ОАС. В другом исследовании Kwon и соавт. показали, что ГН и среднее время циркуляции от лёгких к периферии (LFCT, lung-to-finger circulation time, среднее время между окончанием зарегистрированных дыхательных событий и достижением надира сатурации кислорода) независимо предсказывали сердечно-сосудистые заболевания (отношение рисков HR 1,36; 95% ДИ: 1,02–1,81) и смертность от всех причин (HR 1,35; 95% ДИ: 1,14–1,60). Эти результаты позволяют предположить, что ГН и LFCT, например, по отдельности отражают риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с ОАС (по ГН), и риск, обусловленный другими коморбидными состояниями, такими как сердечная недостаточность (по LFCT).
Наконец, в ряде исследований ГН комбинировали с другими новыми предикторами сердечно-сосудистых заболеваний для улучшения оценки риска при ОАС. Так, недавно было показано, что пациенты с ишемической болезнью сердца и более выраженной реакцией частоты сердечных сокращений на дыхательные события (ΔHR) получают больший сердечно-сосудистый эффект от терапии СИПАП. Azarbarzin и соавт., используя данные популяционных исследований MESA и SHHS, объединили ГН и ΔHR для улучшения прогнозирования сердечно-сосудистого риска. В исследовании SHHS у лиц с высокой ΔHR по сравнению с лицами со средней ΔHR риск нефатальных или фатальных сердечно-сосудистых событий, а также смертности от всех причин был выше (скорректированное HR для нефатальных событий 1,60; 95% ДИ: 1,28–2,00; для фатальных событий 1,68; 95% ДИ: 1,22–2,30; для смертности от всех причин 1,29; 95% ДИ: 1,07–1,55). Риск, связанный с высокой ΔHR, был особенно выражен у лиц с более высокой гипоксической нагрузкой (нефатальные события — HR 1,93; 95% ДИ: 1,36–2,73; фатальные события — HR 3,50; 95% ДИ: 2,15–5,71; смертность от всех причин — HR 1,84; 95% ДИ: 1,40–2,40). Таким образом, полученные результаты вновь указывают на взаимодополняющую прогностическую роль ГН и других проявлений ОАС (например, ΔHR).

Выводы
Современные показатели, используемые для диагностики ОАС и оценки его тяжести, имеют существенные ограничения. Поэтому в настоящее время разрабатываются альтернативные показатели, позволяющие более точно стратифицировать риск неблагоприятных клинических исходов у пациентов с ОАС. Среди таких показателей гипоксическая нагрузка (ГН) за последние три года продемонстрировала перспективность как в популяционных, так и в клинических когортах.
В отличие от традиционных показателей тяжести ОАС, ГН последовательно улучшала оценку риска как фатальных, так и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Кроме того, измерение ГН не представляет сложности ни для домашних, ни для лабораторных систем полисомнографии, поскольку требует лишь регистрации сигналов воздушного потока и десатурации кислорода.
Наконец, пороговое значение ГН > 60 %мин/ч (то есть суммарно 15 минут десатураций ≥ 4% каждый час) позволяет выделять пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Теоретически ГН также более чувствительна к лечению ОАС, поскольку одновременно отражает три характеристики заболевания: частоту, глубину и длительность дыхательных нарушений. Таким образом, лечение, которое не изменяет частоту дыхательных событий (например, ИАГ), потенциально может уменьшать глубину и длительность десатураций, что может быть достаточным для снижения риска неблагоприятных исходов для здоровья.
Таким образом, мы полагаем, что, хотя для более точной оценки клинической значимости ГН необходимы будущие рандомизированные клинические исследования, в перспективе этот показатель должен играть роль при принятии терапевтических решений у пациентов с ОАС. Данный показатель может постепенно внедряться в практику лабораторий сна (на первом этапе – в референсных лабораториях сна) как для клинических, так и для научных целей. Это может способствовать более обоснованному выбору пациентов для лечения и определению необходимой интенсивности лечения.

Перспективы исследований
Следующие направления дальнейших исследований также заслуживают внимания:
1. Неоксиметрические аспекты ОАС. Помимо десатураций кислорода, респираторным событиям часто следуют кортикальные и/или автономные реакции аквтивации (arousal). Показатели, включая реакцию сердечного ритма на события (ΔHR), интенсивность пробуждений, глубину сна (ORP) и связанные с ОАС симптомы, потенциально могут использоваться для улучшения стратификации риска неблагоприятных клинических исходов.

2. В оригинальном исследовании Azarbarzin и соавт. анализировалось влияние глубоких и поверхностных десатураций путём придания большего веса более глубоким десатурациям. Этот анализ чувствительности не изменил основных выводов; однако в будущем можно систематически изучить влияние коротких/глубоких и длинных/поверхностных десатураций и потенциально включить их прогностическую значимость в определение гипоксической нагрузки. В ряде небольших экспериментальных исследований высказывалась гипотеза о том, что лёгкая прерывистая гипоксия может быть полезной. Однако в этих исследованиях суммарная дневная экспозиция лёгкой прерывистой гипоксии значительно ниже, чем при ОАС. Кроме того, в будущих исследованиях необходимо определить, как различные факторы, включая исходную сатурацию кислорода, функцию лёгких и ожирение, влияют на ГН.

3. Все эти показатели в конечном счёте должны быть проверены проспективно в рамках крупных наблюдательных или рандомизированных контролируемых исследований, чтобы более точно оценить их клиническую значимость для прогнозирования риска и эффективности лечения. Это касается не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и других важных исходов, включая метаболические, онкологические и нейрокогнитивные последствия, а также ответ на терапию ОАС.  

Вклад авторов
Проектирование обзора: MAMG.
Интерпретация данных и подготовка рукописи: все авторы.
Все авторы критически оценили рукопись и одобрили её окончательную версию для подачи.  

Финансирование
Philips Healthcare не принимала участия в подготовке рукописи.
MS-d-l-T получил финансовую поддержку в рамках гранта «Ramón y Cajal» (RYC2019-027831-I) от Министерства науки и инноваций Испании (Ministerio de Ciencia e Innovación – Agencia Estatal de Investigación), софинансируемого Европейским социальным фондом (ESF) / «Investing in your future».
AA получал поддержку от Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association, 19CDA34660137), Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health, R01HL153874 и R01HL158765) и Фонда Американской академии медицины сна (American Academy of Sleep Medicine Foundation, 188-SR-17).
AA частично поддержан грантом NHLBI R35HL135818.

Конфликт интересов
Ali Azarbarzin выступает консультантом компаний Apnimed, Somnifix и Respicardia, а также получает грантовое финансирование от Somnifix вне рамок представленной работы.